Obwohl es Marcus Fenix und seinen Mitstreitern gelungen ist, die Locust mit Hilfe der Leichtmassen Bombe deutlich zu schwächen, stehen die Menschen zu Beginn von Gears of War 2 mit dem Rücken zur Wand. Die Locust sind mittlerweile in der Lage, ganze Städte niederzureißen, ein finaler Frontalangriff soll das Blatt wenden. Marcus und sein Delta Squad sind auch diesmal essentieller Baustein für den erfolgreichen Ausgang des Einsatzes.
Zunächst begleitet der Squad den Sturmbohrer Betsy nach Landown, von wo aus sie über einen so genannten Grindlift ins Höhlensystem der Locust gelangen wollen. In Landown trifft Delta auf Skorge, der General Raam aus Teil 1 beerbt hat und sich als neuer Hauptbösewicht herausstellt. Einmal mehr trotzen Marcus und seine Begleiter den feindlichen Widerständen und gelangen wie geplant ins Innere der Welt der Locust.
Dort angekommen werden sie von Benjamin Carmine getrennt, einem Neuling des Squads. Kurzerhand macht man sich auf die Suche nach dem verloren gegangenen Soldaten. Selbstverständlich taucht Benjamin kurze Zeit später wieder auf, so dass sich der Trupp gemeinsam weiter vorankämpft. Unglücklicherweise geraten die drei Mitglieder des Delta Squads in eine Falle, und können nur im letzten Augenblick von Augustus Cole gerettet werden, der bereits in Teil 1 auftrat.
Zusammen machen sich die vier auf die Suche nach Damon Baird, der ebenfalls aus Gears of War 1 bekannt ist. Delta findet den vermissten Gear gefangen in einem Käfig. Nachdem sie ihn befreit haben, erfahren sie, dass die Locust damit begonnen haben, Menschen zu einzusperren und zu foltern. Ein Schicksal, das auch Tai Kaliso wiederfahren ist, der noch zu Spielbeginn an der Seite von Marcus kämpfte. Von der Folter zermürbt nimmt sich Tai vor den Augen der anderen Gears das Leben.
Zeit für Trauer und Abschied nehmen bleibt der Gruppe jedoch keine. Stattdessen treffen sie auf einen gigantischen Wurm, der sich unter Städten hindurchgräbt und sie dadurch versinken lässt. Daraufhin empfängt der Squad einen Notruf eines abgestürzten Helikopters. An der Absturzstelle angekommen gibt es jedoch keine Überlebenden. Stattdessen tappt man in einen weiteren Hinterhalt, und kann nur knapp von einem King Raven-Hubschrauber entkommen.
Es dauert jedoch nicht lange, bis das nächste Unglück geschieht. Nichtsahnend greift der Riesenwurm an und verschluckt nicht nur Benjamin, der aus dem Helikopter stürzt, sondern letzteren auch gleich mit. Nahezu der gesamte Squad überlebt den Absturz, nur Benjamin erliegt seinen Verletzungen. Im Inneren des Wurmes entscheidet sich Marcus dazu, die Kreatur von innen zu töten. Sage und schreibe drei Herzen müssen dafür vernichtet werden.
Nachdem man dem Wurm den Gar ausmachen und sich aus seinem Inneren herausschneiden konnte, wird Delta beauftragt, einen Außenposten der KOR zu erkunden, um einen Weg ins Innere des Nexus, der Hauptfestung der Locust zu finden, wo sich außerdem die Königin der Locust aufhalten soll. Delta gelingt es die gewünschten Informationen in seinen Besitz zu bringen und macht sich auf den Weg zum Berg Kadar, wo sich eine Hintertür zum Nexus befinden soll.
Bevor Delta in die Festung eindringen kann, treffen sie auf Gestrandete. Der Squad entscheidet sich dazu, sich zu trennen. Augustus und Damon evakuieren die Gestrandeten, Marcus und Dominic rücken weiter vor. Dominic befürchtet, dass seine Frau Maria von den Locust gefangen genommen wurde und entschließt sich nach ihr zu suchen. Marcus folgt ihm wiederwillig. Tatsächlich gelingt es den beiden, Maria zu finden. Halb verhungert und ausgehungert erkennt sie Dominic nicht wieder und kann nicht reden. Mit einem Kopfschuss erlöst er seine Frau von ihren Qualen.
Voller Hass und Wut kehren Marcus und Dominic zum eigentlichen Auftrag zurück und machen sich auf den Weg die Locust-Königin zu finden. Sie erreichen den Palast und entdecken Nachrichten von Marcus‘ Vater Adam, der berichtet, das die „Hauptstadt“ Jacinto versenkt werden müsse, um die Locust-Höhlen zu überfluten und die Locust auf diese Weise zu ertränken. Anschließend trifft das inzwischen widervereinte Delta Squad auf die Königin, die den gleichen Plan verfolgt, um sich der Menschen und den durch Emulsion mutierten Locust zu entledigen.
Die Königin flieht auf einem Reaver, Marcus und Dominic tun es ihr gleich und machen sich auf nach Jacinto um die Stadt zu versenken, bevor es den Locust gelingt zu fliehen. Auf der Flucht töten sie General Skorge. In Jacinto werden die Überlebenden evakuiert, um die Stadt versenken zu können. Der Plan ist, die Stadt mittels Leichtmassen Bombe untergehen zu lassen. Mit Hilfe eines Brumaks säubern Marcus und Dominic die Höhlen für den Helikopter, der die Bombe unter die Stadt befördern soll.
Der Brumak gerät in Kontakt mit Emulsion, mutiert zu gigantischer Größe und greift den Helikopter an, der daraufhin die Bombe verliert. Marcus fällt ein, dass mutierte Locust nach ihrer Eliminierung explodieren. Mit Hilfe des so genannten Hammers der Morgenröte tötet er den riesigen Brumak und bringt ihn so zum Explodieren. Jacinto beginnt darauf hin zu sinken und die Locust-Höhlen werden geflutet.
