Auf der Suche nach der Familie von Atlas, erkunden wir immer mehr von der Stadt und treffen auf die letzten Überlebenden. Auf Grund von Genveränderungen wurden die sogenannten „Splicer“ mit übermenschlichen Kräften ausgestattet. Diese Kräfte machen auch wir uns zu Nutze. Bei Bioshock stehen dem Spieler neben Schießprügeln wie Pistole, Schrotflinte oder einem Raketenwerfer noch die so genannten „Plasmide“ zur Verfügung. Durch diese Fähigkeiten können wir beispielsweise unsere Gegner in Brand setzten, oder ihnen per Telekinese Gegenstände entgegen schleudern. Energie für die Plasmide erhalten wir durch blaue Spritzen, die man entweder findet, oder an einem Automaten für erbeutetes Geld kauft. Dort gibt es auch Medipacks und Munition. Eure Waffen dürft ihr jeweils zwei Mal an „Alle Macht dem Volke“ Automaten verbessern.
Um auch euren Körper für den Kampf zu rüsten, könnt ihr durch „Tonikas“ eure Fitness, Stärke oder Ausdauer verbessern. Durch die Aufwertung eures Körpers erinnert Bioshock an klassische Rollenspiele. Jedoch nimmt die Verwaltung der Fähigkeiten nur wenig Zeit in Anspruch. Die Action steht klar im Vordergrund.
Neben den durchgeknallten Splicern trefft ihr in jedem Level auf die „Big Daddys“, die die „Little Sisters“ bewachen. Die kleinen Mädchen sind das Resultat eines fehlgeschlagenen Experiments und nun auf der Suche nach „Adam“, welches sie Leichen entnehmen. „Adam“ ist der wichtigste Rohstoff in Rapture, denn durch ihn werden neue Fähigkeiten freigeschaltet. Somit ist auch unser Held auf die begehrte Substanz angewiesen. Um eine Auseinandersetzung mit den großen Beschützern kommt ihr also nicht herum – Doch Vorsicht. Jeder Kampf will gut überlegt sein, denn die riesigen Ungetümer in Tauchanzügen halten einiges aus. Nach jedem gewonnenen Kampf werdet ihr noch vor die Wahl gestellt, ob ihr das Adam der Little Sisters erntet, was den Tod des Kindes zur Folge hat, oder ob ihr es laufen lasst und auf das Adam verzichtet. Das Kind ist danach von seinem Fluch befreit.
Da Andrew Ryan nicht allzu viel Vertrauen in seine Mitmenschen hatte, finden sich viele Überwachungskameras in Rapture. Wenn euch diese zu lange im Blick haben, werden kleine Helikopter losgeschickt, die euch unter Feuer nehmen. Ihr habt nun die Wahl: Zerstört ihr die lästigen Biester, oder setzt ihr sie durch einen Blitzschlag außer Gefecht und programmiert sie so um, dass sie euch folgen und im Kampf unterstützen. Das Hacken wird durch ein kleines Verschieberätsel durchgeführt, in dem Wasserrohre an die richtige Stelle platziert werden.
