Die Ausbreitung der unbekannten Infektion, ruft eine Spezialmilitäreinheit namens „Black Watch“ an den Tag, die sich schwerbewaffnet um die Eindämmung der Epidemie bemüht. Leider ist auch der suchende Alex aus unbekannten Gründen Zielscheibe der Spezialeinheit und muss sich vor den Zugriffen des Platoons schützen. Alleine ist er in der Mega-City aber natürlich nicht. Alex´ Schwester Dana und Pathologe Dr. Ragland halten ihn mit Informationen und Tipps über den Virus auf dem Laufenden. Der gnadenlose Anführer der Black Watch, der sich nur „The Specialist“ nennt, kennt indes keine Gnade bei der Verfolgung eures Alter Egos und ist euch hartnäckig auf den Fersen.
Der bei weitem interessanteste Charakter im gesamten Spiel ist aber die Stadt selbst, wie Tim Bennison Executive Producer berichtet: „New York City selbst ist ein Charakter, der sich durch die Epidemie verändert, Gebäude werden zerstört, mutieren selbst und spucken sogar Mutanten aus.“ In der Praxis bedeutet dies, dass sich die Stadt mit voranschreitender Story immer mehr zu einer echten Hölle verwandelt. Militär und Mutanten liefern sich erbitterte Kämpfe in den Straßenschluchten New Yorks und auch Alex Mercer muss sich seinen Antagonisten das ein oder andere Mal mit aller Kraft erwehren.
