Was für Fans im ersten Teil fehlte, war ein passender Multiplayermodus. Im zweiten Teil soll er nun endlich seinen Weg in Spiel schaffen. Hier zeigt sich wieder mal die erzählerische Stärke des Titels, denn man verpasste diesem Modus eine eigene Hintergrundgeschichte:
Vor dem Zusammenbruch der Stadt experimentierten Raptures Wissenschaftler mit Plasmiden. Splicer wurden in Arenen gegeneinander in den Kampf geschickt, um die Effektivität der Plasmide zu ermitteln. Sieben Spielmodi, bis zu zehn Mitspieler, so lautet die Formel für den Multiplayerpart. Die Matches nutzen dabei konsequent das Potenzial der Spielewelt aus. So könnt ihr Selbstschussanlagen hacken, Plasmide einsetzen oder in Big Daddy-Kostüme schlüpfen, um euren Gegnern einzuheizen.
