Ihr spielt den Furonen Crypto-168 aus der Third-Person-Perspektive und insgesamt wird die Steuerung euch sehr schnell in Fleisch und Blut übergehen. Wie von Pandemic nicht anders zu erwarten, werdet ihr per sehr einfachem Tutorial langsam an das Spiel herangeführt. Das ist auch notwendig, da nach der Zeit die Möglichkeiten sehr vielfältig werden und nicht nur die Hauptmissionen erfüllt werden wollen, sondern zahlreiche Minigames für Abwechslung sorgen.
Grundsätzlich ist das Spielprinzip eigentlich sehr einfach: Blastet einen Humanoiden, extrahiert das DNS und erfüllt einige Ziele. Problem ist, dass Destroy All Humans – ähnlich wie die GTA-Teile – einen stufenweisen Anstieg der Warnstufen bereithält, der einem die Schuhe auszieht. In der ersten Stufe, d.h. wenn euch jemand gesehen hat, laufen euch ein paar Bauern mit Schrotflinten nach. Solltet ihr vor den Augen von anderen Menschen diese Bauern braten, kommt die Polizei. Diese hat bereits ziemlich viel Lebensenergie und ihr müsst euren Crypto-Blaster öfters mal aufladen. Gleich danach beginnt die Nationalgarde mit dem Angriff an. Dies ist dann nur noch mit Todesstrahler aus eurem UFO zu regeln, da ihr Panzer und schweres Gerät nicht mit dem kleinen Blaster zerstören könnt. Danach jagen euch FBI, Militär – auch mit Luftunterstützung…
