Im Kern wird sich Bioshock ähnlich wie seine Vorgänger spielen. Auch hier werdet ihr wieder mit verschiedenen Schießprügeln unterwegs sein und parallel dazu über spezielle Kräfte, ähnlich der Plasmide aus Bioshock, verfügen, mit deren Hilfe ihr beispielsweise Leute manipulieren, Feuerbälle werfen und Gegenstände per Telekinese beeinflussen könnt. Natürlich wird es auch hier kleine Rollenspielelemente geben, die es euch erlauben Waffen aufzurüsten oder eure Fähigkeiten zu verbessern. Neu ist hingegen der „Skyhook“, mit dessen Hilfe ihr tiefe Abgründe an Gleis-ähnlichen Systemen überwinden könnt und der euch außerdem als äußerst effektive Nahkampfwaffe dient. Nach eurem Ableben werdet ihr diesmal an Bürotüren, statt den bekannten Vita-Kammern, wiederbelebt. Um die geschichtlichen Hintergründe aufzudecken, wird es natürlich auch wieder zahllose Audiologs geben.
Wenn ihr im späteren Spielverlauf das Mädchen Elizabeth gefunden habt, wird sie euch auf eurem weiteren Weg begleiten. Laut den Entwicklern soll sie allerdings nicht nur ein öder Sidekick sein, sondern euch tatkräftig unterstützen und immer wieder einen wichtigen Teil zur Story beitragen. Elizabeth verfügt über erstaunliche Kräfte, die sie allerdings zu Beginn kaum unter Kontrolle hat und die sie unheimliche körperliche Kräfte kosten. Bei jedem Einsatz scheint sie ein wenig weiter in den Wahnsinn getrieben zu werden. In den bisherigen Gameplaydemos sah das Zusammenspiel zwischen ihr und Booker äußerst interessant und emotional aus, trotzdem bleiben einige Restzweifel, dass wir es hier mit einer viel zu langen Eskortmission zu tun bekommen könnten.
