Die Steuerung funktioniert ähnlich wie bei „Resident Evil 4“. Ihr lenkt Chris stets aus einer schräg-von-hinten-Ansicht, ein Fadenkreuz gibt es nicht, stattdessen habt ihr nur einen Laserpointer als Zielhilfe. Im Prinzip kann man der Steuerung nicht viel vorwerfen, da der Titel auch vier verschiedene Einstellungen anbietet, sollte für jeden das Passende dabei sein. Doch leider ist es auch im fünften „Resi“-Abenteuer noch nicht möglich, gleichzeitig zu schießen und zu laufen. Das trägt zwar gut zur erzeugten Panik bei, wirkt allerdings stark antiquitiert. Auch der Nahkampf wirkt etwas steril, da es keinerlei Möglichkeiten gibt Kombos aneinanderzureihen oder auszuweichen. Neu ist, dass ihr nun auch Deckung suchen könnt. Im Gegensatz zu anderen Spielen könnt ihr euch hier aber nicht bewegen, wollt ihr den Platz wechseln, müsst ihr euch erst von der Deckung lösen, was in hitzigen Gefechten schnell zum Tod führen kann. Apropos Tod: Wenn ihr ins Gras beißt, und das werdet ihr, lässt euch das Spiel bei einem der vielen und fairen Rücksetzpunkte neustarten, gespeichert werden kann nur nach Ende jedes Abschnitts.
Im Gegensatz zum Vorgänger ist das Inventar nochmals geschrumpft. Allerdings muss hierbei berücksichtig werden, dass selbst große Waffen wie die Bazooka nur noch ein Feld beanspruchen. Beachten solltet ihr aber, dass das Spielgeschehen nicht anhält, wenn ihr euch gerade im Inventar befindet! Wer allerdings schnell mal die Waffe wechseln oder ein Heilkraut einnehmen will, kann dies nun über eine der vier Schnelltasten machen.
Nach der rund zehn stündigen Kampagne muss allerdings noch nicht Schluss sein. Wer will, kann sich danach im „Söldner“-Modus entweder alleine oder mit einem Freund noch so richtig austoben. Hier gilt es, innerhalb eines Zeitlimits so viele Gegner wie möglich auszuschalten.
