Vor allem die verschiedenen Überfälle machen enorm viel Spaß, auch wenn die Planungsphasen und die Missionen selbst letztendlich nicht ganz so viel Handlungsfreiraum erlauben, wie das Spiel zu Beginn verspricht. Stattdessen wählt ihr oft nur zwischen verschiedenen Möglichkeiten – Der Ablauf der Missionen ist dann aber mehr oder weniger vorgegeben. Trotzdem ist aber jeder dieser Überfälle spielerisch ein absolutes Highlight. So gut die einzelnen Missionen allerdings auch sein mögen, so sehr lassen sie auch einen echten roten Faden vermissen, der sie zusammenhält. Ein echter Spannungsaufbau entsteht leider nur sehr selten und die einzelnen Missionen sind eher lose miteinander verbunden. Glücklicherweise können das großartige Missionsdesign und die tolle Inszenierung aber problemlos über diesen Missstand hinwegtäuschen und so wird die Story zu keinem Zeitpunkt langweilig.
Neben der Kampagne gibt es natürlich wie für die Reihe üblich auch noch zahlreiche Nebenmissionen. Diese sind im typischen GTA-Stil gehalten und reichen von einfachen Sammelmissionen, über Rennen und Fallschirmsprünge, bis hin zu komplexeren Aufträgen. In den meisten Fällen stellt euch das Spiel auf diesem Weg außerdem neue skurrile Charaktere vor, die den Missionen zusätzlich einen eigenen Charme verleihen. So trefft ihr unter anderem einen abgehalfterten Luxus-Immobilienmakler oder ein britisches Rentnerpärchen, für das ihr Souvenirs von den Reichen und Schönen aus Los Santos besorgen sollt. Trotzdem ist das Missionsdesign hier wesentlich einfacher gehalten als in der Kampagne und die vielen Hol- und Bring-Missionen arten recht schnell in Arbeit aus. Zur Auflockerung könnt ihr euch glücklicherweise mit den unzähligen Minispielen beschäftigen. Die Palette reicht von Dart über Tennis, Golf bis hin zur Großwildjagd und sämtliche Spielmechaniken funktionieren ausgezeichnet wenngleich sie spielerisch natürlich nicht ganz an vollwertige Tennis- oder Golf-Simulationen heranreichen.
