Erzählt wird die Geschichte von John Marston, der früher ein gefürchteter Revolverheld und Bandit war. Diese wilden Zeiten sind aber längst vorbei. John lebt zurückgezogen mit seiner Frau und seinem Sohn auf einer Farm, aber wie so oft bei Gangstern, die der Gewalt abgeschworen haben, wird auch John von seinen Taten eingeholt. Durch Erpressung zwingen ihn Regierungsbeamte seinen Ex-Gangkumpel Bill Williamson umzulegen. John hat keine andere Wahl und macht sich auf, im fiktiven Bundesstaat New Austin nach Bill zu suchen. Da in dieser brutalen Westernwelt das Gesetz des Stärkeren zählt, findet unser Held schnell Arbeit, um seinem Ziel näher zu kommen.
Die Missionen sind natürlich auf das Western-Setting zugeschnitten. Mal müsst ihr einen Verbrecher wieder einfangen, eine Kuhherde zusammentreiben oder eine Kutsche vor heranstürmenden Banditen verteidigen. Wer stur der Hauptstory folgt, bekommt eine tolle Geschichte mit glaubwürdigen Persönlichkeiten vorgesetzt, jedoch lohnt es sich auch Nebenmissionen anzunehmen. Wer gerne auf die Jagd geht, kann das machen. Wer seine Zeit beim Kartenspielen verschwenden will, kann das machen. Wer sich lieber gepflegt besaufen will, kann natürlich auch das machen. Die Möglichkeiten scheinen unbegrenzt zu sein. Die Anzahl an Minispielen und Nebenaufträgen ist gar so groß und umfangreich, dass man lebenswichtige Tätigkeiten wie den Gang zum Klo oder die Nahrungsaufnahme völlig vergisst. Wieso man seinem Körper diese Belastungen zumutet, lässt sich des Weiteren mit der lebendigen Spielwelt erklären.
