Ganz gleich, ob ihr Mass Effect oder Mass Effect 2 gespielt und völlig unabhängig davon, welche Entscheidungen ihr währenddessen getroffen habt, seht ihr euch zu Beginn des Abenteuers von Mass Effect 3 mit der Invasion der Reaper konfrontiert. Das seit Millionen von Jahren existierende Maschinenvolk hat die Erde erreicht. Der dritte Teil des Sci-Fi-Epos erzählt die Geschichte eines Konflikts galaktischen Ausmaßes. Das Schicksal ganzer Welten und Zivilisationen steht auf Messers Schneide und natürlich liegt es in den Händen von Commander Shepard alles zum Guten zu wenden.
Die Handlung von Mass Effect 3 setzt an die Geschehnisse des Download-Contents >> Arival << an. Shepard befindet sich wieder auf der Erde, wobei die Geschehnisse in der Kollektoren-Basis, dem Schauplatz der letzten Mission von Mass Effect 2, einige Monate zurückliegen. Die Allianz hat Shepards Warnung vor dem drohenden Angriff durch die Reaper ignoriert. Dass die Reaper mehr als eine alte Legende ohne Wahrheitsgehalt sind, bemerken die Bewohner des Universums von Mass Effect erst, als ein gigantisches Kriegsschiff der Reaper am Himmel erscheint und den Planeten zu erobern beginnt.
Spieler des ersten Teils werden sich noch gut daran erinnern, dass eine ganze Flotte an Kriegsschiffen nötig war, um die Sovereign, einen einzigen Reaper, zu zerstören. Nun sind es Hunderte, die den blauen Planeten systematisch, in Windeseile und ohne ernstzunehmende Gegenwehr unter ihre Kontrolle bringen. Es bedarf keines Genies zu erkennen, dass die Erde verloren ist. Shepard sieht das genauso und flieht mit der Unterstützung einiger ehemaliger Crew-Mitglieder und der Normandy. Das Raumschiff, das Shepard bereits in den ersten beiden Teilen treue Dienste erwiesen hat, ist auch in Mass Effect 3 wieder mit von der Partie. Im Vergleich zum Vorgänger kommt die Normandy allerdings in leicht veränderter Form daher. Beispielsweise wird sie über neue Räume und Technologien verfügen.
