Der spielerische Sprung von Mass Effect zu Mass Effect 2 war signifikant. Das positive Feedback der Fangemeinde hat die Entwickler bei der Fertigung von Mass Effect 3 allerdings dazu veranlasst, nur geringfügige Veränderungen vorzunehmen. Das grundlegende Gameplay wird also beibehalten. Einzelne Verbesserungsmaßnahmen sind sehr subtil und nur bei genauerer Betrachtung wahrnehmbar, insgesamt soll dem Kampfsystem durch dieses Feintuning aber mehr Dynamik verliehen werden. Shepard bewegt sich gewandter über das Schlachtfeld, was unter anderem durch ein verbessertes Deckungssystem zustande kommt.
Für mehr Vielfalt während der Kämpfe soll die Tatsache sorgen, dass Waffen nun nicht mehr klassengebunden sind, so dass nun jeder Charakter auch jede Waffe tragen kann. Mehr Abwechslungsreichtum versprechen die Entwickler auch für die Spielumgebungen. Freut euch auf ein aufgepepptes Level-Design. So sind beispielsweise erstmals Leitern im Spiel enthalten. Sie machen den Weg frei für Level-Strukturen über mehrere Etagen hinweg ohne ständig gewaltige Rampen empor zu laufen.
Zudem bekommt ihr es mit clevereren Feinden zutun. Sie sollen nun nicht mehr ausschließlich in Deckung gehen und gelegentlich aus einem Versteck hervorlugen, um ein paar Schüsse abzugeben. Feinde sind sich ihrer Verbündeten bewusst, arbeiten zusammen, um euch beispielsweise zu flankieren und nehmen spezielle Rollen in den Gefechten ein. Vergleichbar mit den Spielfiguren auf einem Schachfeld, verfolgen sie bestimmte Taktiken und Strategien. Entschieden im originalen Mass Effect noch Charakterattribute über den Ausgang eines Gefechts, kommt es in Mass Effect 3 also wesentlich stärker auf den „Skill“ des Spielers an.
