Um eurer Gitarre die ersten erfolgreichen Töne zu entlocken, bedarf es nicht viel. Nachdem ihr einen Titel gewählt habt, laufen farbige Noten auf einem stilisierten Gitarrenhals auf euch zu. Wenn die Noten einen bestimmten Bereich treffen, müsst ihr die dazugehörige Grifftaste drücken und den Anschlagschalter nach oben oder unten betätigen. Guitar Hero II verfügt über zwei grundsätzliche Notenarten: Bei der „einfachen Note“ drückt ihr die Grifftaste und schlagt die Note an, bei der „langen Note“ (Sustain) haltet ihr die Grifftaste nach dem Anschlag so lange gedrückt, wie es auf dem Bildschirm dargestellt wird. Hier kann das Tremolo zum Einsatz kommen um die Noten entsprechend zu verzerren.
Akkorde sind selbstverständlich auch mit von der Partie. Sie erfordern das gleichzeitige Drücken mehrerer Grifftasten und bestehen ebenfalls aus „einfachen“ oder „langen“ Noten.
So einfach sich Guitar Hero II zu Beginn auch präsentiert: Um zum virtuellen Rockstar aufzusteigen bedarf es einiger Fingerfertigkeit. Grundkenntnisse im Gitarrenspiel sind nicht von Nöten, sorgen aber bei der Koordination der Finger an den Grifftasten für einige Vorteile. Diese können jedoch durch stetes üben wieder wettgemacht werden, der Titel hält dafür diverse Tutorials und Übungsmodi parat.
