Neben dem bereits angesprochenen Training bietet GH II drei grundsätzliche Spielmodi wobei der Karrieremodus das Herzstück darstellt und selten wurde ein Modus treffender betitelt. Eure Karriere bestreitet ihr, indem ihr in verschiedenen Locations diverse lizensierte Coversongs nachspielt. Das Guitar Hero II Standard-Repertoire besteht dabei aus insgesamt über 70 Songs der internationalen Rock-Elite, von Balladen bis Speed-Metal und Grunge, die ihr im Laufe des Spiels absolviert bzw. durch gute Leistungen freischaltet. Während ihr im „Leicht“-Modus noch „für die Katz“ spielt, geht es bereits im „Mittel“-Modus um hartverdiente Kohle, die sich wiederum im Laden gegen neue Songs, Gitarren, Gitarrenlackierungen, Bonusvideos oder neue Charaktere eintauschen lässt.
Neben den möglichen Punkten, die ihr für fehlerfreies spielen bekommt, entscheidet in erster Linie das Publikum über euren Erfolg. Das eingeblendete „Rock-O-Meter“ zeigt euch jederzeit, wie es um eure Gunst bestellt ist. Liefert ihr eine gute Vorstellung ab, sprich: trefft ihr möglichst viele Noten, bewegt sich die Anzeige in den grünen Bereich, was durch allgemeines „Headbanging“ der Massen begleitet wird. Mehren sich die Pfiffe und „Buuh“-Rufe solltet ihr den Titel vielleicht nochmals im Proberaum üben, denn schlechte Performance führt zu mäßigen Kritiken und kann unter Umständen sogar zum Abbruch eures Songs führen.
Die „Starpower“ ist eine weitere Möglichkeit, die Massen zum „ausflippen“ zu bewegen, denn trefft ihr fehlerfrei eine Reihe von „Stern-Noten“, füllt sich die entsprechende Anzeige auf dem Bildschirm. Sobald „Starpower“ zur Verfügung steht, könnt ihr diesen durch kurzes hochziehen des Gitarrenhalses eures X-Plorer Controllers aktivieren. Neben der Verdopplung eures aktuellen Punktemultiplikators sorgt die „Starpower“ für schnelles Auffüllen des „Rock-O-Meters“ und trägt damit maßgeblich zum Erfolg eures „Gigs“ bei.